KANN MAN DANN NOCH DARIN SURFEN ODER GEHT MAN UNTER – OB MAN WILL ODER NICHT ?

Wirksamkeitstests oft untauglich

Mängel in den klinischen Studien zur Prüfung der Wirksamkeit von Medikamenten gegen Epilepsie

Ein Medikament muß deutlich wirksamer sein, als ein sogenanntes Placebo (ein Scheinmedikament ohne Wirkstoff). Nur Placebo zu geben ist chemisch gesehen eine Nichtbehandlung. Bei Epilepsie, besonders im Anfangsstadium, ist dies kaum vertretbar. Daher prüft man oft nur, ob ein neues Antiepileptikum ähnlich wirksam ist, wie ein älteres Antiepileptikum, das man für wirksam hält.

Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat einen alarmierenden Mangel an guten Wirksamkeitsstudien für Antiepileptika festgestellt :  

Das Erfolgskriterium ist oft klinisch unbrauchbar, denn häufig wurde nur die Zeit bis zum ersten Anfall analysiert. Aber nur eine mindestens einjährige Anfallsfreiheit taugt als Erfolgskriterium.

Oft kann man keine sauberen Schlüsse ziehen (gerade beim Vergleich verschiedener Antiepileptika) wegen zu kleiner Patientenstichproben, zu kurzer Studienzeiträume, zu vieler Altersstufen und Anfallstypen.

Die Studien wurden häufig von den Pharmafirmen selbst geplant, durchgeführt und analysiert, statt von unabhängigen, unbeeinflussten Institutionen. Durch geschickte Planung (z.B. Auswahl des Vergleichsmedikaments, Erfolgskriterium, Behandlungsdauer, Patientenzahl) kann man ein günstiges Studienergebnis regelrecht herbeizaubern.

Seit jeher arbeiten wir auch wissenschaftlich. Einer der Schwerpunkte war die klinische Auftragsforschung, insbesondere auf dem Gebiet der Klinischen Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln und der Beurteilung und Metaanalyse von Wirksamkeitsstudien zu bestimmten Wirkstoffen.

Die Wirksamkeit von Medikamenten muß wissenschaftlich belegt sein

Arzneimittel werden von den Behörden (in Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM, in den USA die Food and Drug Administration FDA) nur dann zugelassen, wenn ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit mittels klinischer Studien wissenschaftlich belegt ist. Erforderlich dafür sind placebo-kontrollierte, randomisierte Doppelblindstudien. In solchen Studien wird eine Patientengruppe mit dem zu prüfenden Medikament (dem Verum) behandelt und eine andere Patientengruppe mit einem Scheinmedikament ohne Wirkstoff (Placebo). Dabei werden die Patienten den beiden Behandlungsgruppen nach Zufall (das bedeutet randomisiert) zugeordnet, Verum und Placebo sind äußerlich nicht voneinander unterscheidbar und weder der Patient noch der behandelnde Arzt dürfen wissen, mit welchem der beiden Präparate die Behandlung erfolgt (d.h. die Behandlung erfolgt doppelblind). Hinterher werden die Wirkungen von Verum und Placebo miteinander verglichen (Placebokontrolle).

Manchmal wird auch eine dritte Gruppe mit einem weiteren Medikament behandelt, um zwei Medikamente miteinander und mit Placebo zu vergleichen. Aus bestimmten Gründen verzichtet man auch manchmal auf die Placebokontrollgruppe und vergleicht dann nur zwei (oder auch mehrere) Medikamente miteinander. Auch diese Studien werden randomisiert und doppelblind durchgeführt. Zusammenfassend bezeichnet man alle diese Studien als randomisierte klinische Studien.

Für Antiepileptika gibt es zu wenige gute wissenschaftliche Studien

Das erste Antiepileptikum (Kaliumbromid) wurde vor 150 Jahren entdeckt. Zu dieser Zeit und auch noch lange danach gab es nur minimale wissenschaftliche Untersuchungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Antiepileptika. So wurden eine Reihe der „klassischen“, auch heute noch verwendeten Antiepileptika (z.B. Phenobarbital, Phenytoin) in vielen Ländern ohne randomisierte klinische Studien zugelassen. Erst seit knapp 50 Jahren hat man begonnen, Antiepileptika (beginnend mit Carbamazepin und Valproat) mehr oder weniger systematisch auf Wirksamkeit und Verträglichkeit zu prüfen.

Allerdings hat die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) 2006 festgestellt, dass es einen alarmierenden Mangel an gut geplanten randomisierten Studien über die Wirksamkeit von Antiepileptika gibt, vor allem, was (primär) generalisierte Epilepsien und Epilepsien bei Kindern betrifft Glauser et al. (2006).

Wie kommt die ILAE zu so einem absolut beunruhigenden Urteil? Beunruhigend nicht nur, was die Nachweise für die Wirksamkeit der Antiepileptika betrifft, sondern auch, was deren Nebenwirkungen betrifft. Denn diese werden zumeist nur im Rahmen von Wirksamkeitsstudien erfasst. Dementsprechend hat die ILAE auch festgestellt, dass es keine umfassenden, systematischen Daten zu den unerwünschten Wirkungen (Nebenwirkungen) gibt.

Der ILAE ging es darum, Richtlinien für die Erstbehandlung von Epilepsien zu entwickeln. Um dies zu ermöglichen musste erstmal herausgefunden werden, für welche Antiepileptika es den Nachweis (Evidenz) für ihre Wirksamkeit gibt, und zwar in einer Erstbehandlung von erstmals diagnostizierten oder/und nicht vorbehandelten Patienten mit nur einem einzigen Antiepileptikum (Monotherapie).

Warum die erfolgreiche Erstbehandlung epileptischer Anfälle so wichtig ist

Wenn erstmals aufgetretene epileptische Anfälle nicht rechtzeitig und erfolgreich behandelt werden, dann verschlechtern sich die Therapiechancen beträchtlich. Eine medikamentöse Behandlung hat umso weniger Erfolgsaussicht, je länger eine Epilepsie schon vor Behandlungsbeginn bestanden hat und je mehr Anfälle aufgetreten sind. Es ist belegt, dass die Therapiechancen einer Epilepsie umso größer sind, je früher die Behandlung beginnt (Schmidt, 2006, 55).

Wenn die Behandlung nicht rasch erfolgreich ist, dann, so wird vermutet, kann sich durch die weiterhin auftretenden Anfälle ein bahnender Effekt für das Auftreten zukünftiger Anfälle entwickeln (Fröscher 2004, 490). Dadurch würden die Anfälle schließlich chronisch. Wir sehen diesen Bahnungseffekt als ein Erlernen epileptischer Muster und wir fanden eine beachtliche Zahl von Hinweisen darauf, dass es diese Lernprozesse tatsächlich gibt und, dass sie bereits schon nach wenigen Anfällen wirksam werden können. Das Auftreten solcher lernpsychologischer Prozesse stützt die verbreitete Auffassung, dass epileptische Anfälle möglichst schon ab dem zweiten Anfall behandelt werden sollten (vgl. z.B. Fröscher 2004, 490).

Die Anfallsfreiheit ist das wichtigste Kriterium für die Wirksamkeit von Epilepsietherapien

In der Epilepsieforschung wird geschätzt, dass die derzeit verfügbaren Medikamente bei passender Auswahl, Dosierung und Einnahme bei etwa 50% bis 60% aller Betroffenen zur Anfallsfreiheit führen (Schmidt 2006, 69).

Bei 15% bis 20% der Betroffenen wird die Anfallshäufigkeit verringert.

Beim Rest (bezogen auf 100% sind dies 20% bis 35%) sind die Ergebnisse unbefriedigend.

Festzuhalten ist also :   40% bis 50% aller mit Antiepileptika behandelten Betroffenen haben auch unter der Behandlung weiterhin Anfälle – und rund die Hälfte von diesen bekommen ihre Anfälle weiterhin mehr oder weniger unverändert.

Für die meisten Betroffenen dürfte eine völlige Anfallsfreiheit begreiflicherweise die erstrebenswerte Maximallösung sein. Für Viele dürfte es schon ein großer Fortschritt sein, wenn sie keine sekundär generalisierenden Grand-Mal-Anfälle mehr haben.

Das Kriterium der völligen Anfallsfreiheit wird in der Epilepsieforschung – aus gutem Grund - als das wichtigste Kriterium für den Erfolg von Epilepsietherapien bezeichnet (z.B. Leppik et al. 2006, Glauser et al. 2006).

Zulassungs- und Marketing-Studien eignen sich oft schlecht als Wirksamkeitsnachweis

Die Behörden verlangen für die Marktzulassung randomisierte klinische Studien. Dabei ist es bedeutsam, ob solche Studien von Pharmafirmen durchgeführt werden oder von unabhängigen, unbeeinflussten Institutionen. Denn die von Pharmafirmen für Zulassungs- und Vermarktungszwecke durchgeführten Studien haben oft nur eine begrenzte Verwertbarkeit für die Entwicklung von Behandlungsrichtlinien, wie diejenigen der ILAE (Glauser et al. 2006).

Solche Studien enthalten tendenziell systematische Fehler, so dass die Ergebnisse zugunsten des Herstellers (d.h. dessen zu prüfenden Medikaments) ausfallen. Dies kann man erreichen, indem man bestimmte Methoden wählt, von denen man sich ein günstigeres Studienergebnis erwartet, z.B. die Art der Auswahlkriterien, wer an der Studie teilnehmen darf und wer nicht, die Dosis des Medikaments (hier :   des Antiepileptikums), die Definition welches Behandlungsergebnis zu welchem Zeitpunkt als Erfolg gewertet wird (End Point), u.v.m. (Glauser et al. 2006)

Zudem entsprechen solche Studien oft nicht der Wirklichkeit der ärztlichen Behandlungspraxis, z.B. die Dosis zu Beginn, die Dosissteigerungsschritte, die Definition, welche Beobachtungsgröße zur Messung des Behandlungserfolgs verwendet wird. In Zulassungsstudien wird dafür häufig die Zeit bis zum ersten Anfall seit Behandlungsbeginn bzw. seit Randomisierung verwendet. Dieses Kriterium ist allerdings für die ärztliche Praxis ohne Bedeutung. Ein klinisch bedeutsames Erfolgskriterium ist dagegen, wie oben begründet, eine mindestens einjährige Anfallsfreiheit (Glauser et al. 2006)

Wie aussagekräftig sind Vergleichsstudien zwischen zwei Medikamenten bei genauer Betrachtung?

Die nachfolgenden Aussagen fassen Teile der Schlussfolgerungen von Glauser et al. 2006 zusammen, ergänzt durch eigene Argumentationen und Recherchen.

Die sauberste randomisierte klinische Studie besteht in einem Vergleich des zu prüfendem Medikaments (Verum) mit einem Scheinmedikament ohne Wirkstoff (Placebo) hinsichtlich der Wirksamkeit. Dazu werden Patienten, die mit dem Verum behandelt worden sind, verglichen mit Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden sind.

Bei der Wirksamkeitsprüfung von Antiepileptika ist es ethisch jedoch nicht vertretbar, die Placebogruppe quasi unbehandelt zu lassen. Das würde bedeuten, dass man Menschen, bei denen erstmals epileptische Anfälle aufgetreten sind, die bereits existierenden Therapiemöglichkeiten vorenthält und sie dem Risiko weiterer Anfälle aussetzt mit möglichen Verletzungsrisiken oder lebensbedrohlichen Folgen. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass sich durch die weiterhin auftretenden Anfälle ein bahnender Effekt für das Auftreten zukünftiger Anfälle entwickelt (Fröscher 2004, 490). Dadurch würden die Anfälle schließlich chronisch.

Als Alternative kann man die eine Gruppe statt mit Placebo mit einer niedrigen Dosis des zu prüfenden Medikaments behandeln. Die andere Gruppe erhält eine hohe Dosis. Das löst das Ethik-Problem jedoch nicht, da es keine Belege dafür gibt, dass die niedrige Dosis epileptische Anfälle oder gar einen Status Epilepticus verhindern kann.

Daher vergleicht man in vielen neueren Studien das zu prüfende neue Antiepileptikum mit einem Antiepileptikum, das schon für die Monotherapie zugelassen ist. Solche Studien sind für die praktizierenden Ärzte dann bedeutsam, wenn für das neue Antiepileptikum gezeigt werden konnte, dass es dem bereits zugelassenen Antiepileptikum nicht unterlegen ist oder dass es sogar überlegen ist. „Nicht unterlegen“ kann man etwa als ebenbürtig (bezüglich der Wirksamkeit) verstehen.

Für solche Vergleichsstudien zwischen zwei Medikamenten zur Feststellung der Nicht-Unterlegenheit des neuen Medikaments werden aus statistischen Gründen viel mehr Patienten benötigt, als für Studien, die lediglich zeigen sollen, dass ein Medikament einem Placebo überlegen ist.

Je nach Definition der Nicht-Unterlegenheit wird ein mehr oder weniger großer Unterschied zwischen den beiden Medikamenten toleriert. So kann es sein, dass in einer Studie für ein neues Antiepileptikum als Ergebnis herauskommt, dass es einem schon zugelassenen Antiepileptikum nicht unterlegen ist, obwohl das neue zu prüfende Antiepileptikum etwas weniger wirksam ist (der Unterschied aber noch innerhalb dessen liegt, was statistisch toleriert wird).

Gerade bei einer Nicht-Unterlegenheitsstudie gibt es Möglichkeiten, ein für das zu prüfende Medikament günstiges Ergebnis regelrecht „herbeizuführen“. Einige dieser Methoden (bei Zulassungs- und Marketing-Studien) wurden oben bereits angedeutet. Je großzügiger man außerdem den erwähnten tolerierten Unterschied wählt (falls man das stichhaltig begründen kann) desto weniger Patienten benötigt man in der Studie – ein durchaus nicht unwichtiger Punkt bei der Studienplanung, denn hier werden gleich zwei Fliegen mit einer Klappe erschlagen. Die Studie wird dadurch billiger und außerdem dürfte das Ergebnis für das zu prüfende Medikament eher positiv ausfallen (was bedeutet, dass es dem bereits zugelassenen Vergleichsmedikament „nicht unterlegen“ ist und damit auch zugelassen werden kann).

Prinzipiell wäre es sogar möglich, als bereits zugelassenes Vergleichsmedikament dasjenige zu wählen, das am wenigsten wirksam ist, um für ein noch schwächeres Medikament die Zulassung zu erhalten (wie man weiß, ist das BfArM personell ziemlich unterbesetzt, viele Mitarbeiter dort haben nur Zeitverträge, wegen der Fluktuation müssen laufend neue Mitarbeiter erst mal eingearbeitet werden – die Folgen für die Bearbeitung der Zulassungsstudien kann man sich denken).

Vielleicht wegen all dieser Fallstricke stellten Glauser et al. (2006) fest  :   „Wir wissen nicht wirklich, ob die neuen Antiepileptika wirksamer sind, als die älteren Medikamente, oder die älteren wirksamer als die neuen sind, weil dafür sehr viel mehr Patienten in Vergleichsstudien notwendig wären.“

Die Autoren stellten fest, dass viele dieser Vergleichsstudien eine Reihe von Nachteilen haben, im Einzelnen :  

1. Die Patientenstichproben der Studien auf Nicht-Unterlegenheit sind häufig zu klein (die Studien haben „zu wenig Power“)

2. Die Studienzeiträume sind zu kurz, um die Wirksamkeit feststellen zu können

3. In die Studien wurden zu viele Altersstufen und Anfallstypen eingeschlossen, so dass man keine sauberen Schlüsse hinsichtlich bestimmter Altersgruppen oder Anfallstypen ziehen kann

Die Studien wurden oft von den Herstellerfirmen der Antiepileptika geplant, durchgeführt und analysiert und nicht von unabhängigen, unbeeinflussten Institutionen.

Viele Studien bei Betroffenen, bei denen erstmals fokale Anfälle aufgetreten sind, haben massive Mängel

Fokale Anfälle sind der Anfallstyp, der am häufigsten vorkommt. Gerade die Studien mit Betroffenen, bei denen erstmals fokale Anfälle aufgetreten sind, sind besonders wichtig. Denn in der Entstehungsphase einer Epilepsie, wenn erst wenige epileptische Anfälle aufgetreten sind, ist eine wirksame Monotherapie für den weiteren Verlauf entscheidend (siehe oben :   Warum ist die erfolgreiche Erstbehandlung epileptischer Anfälle so wichtig?).

Gerade deswegen sind die beiden hier nochmals zusammengefassten Mängel, die Glauser et al. An den randomisierten klinischen Vergleichsstudien festgestellt haben, so gravierend :  

1. Oft wird die Zeit bis zum ersten Anfall  für die Feststellung der Wirksamkeit verwendet. Dieses Merkmal ist jedoch klinisch bedeutungslos. Außerdem kann es durch eine geeignete Planung der Studie manipuliert werden. Ein klinisch bedeutsames Erfolgskriterium ist dagegen die mindestens einjährige Anfallsfreiheit.

2. Nur sehr wenige Studien beruhen auf ausreichend vielen Patienten, so dass ein tatsächlich bestehender klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen dem zu prüfenden neuen Antiepileptikum und dem schon zugelassenen Vergleichsmedikament zu Ungunsten des neuen Medikaments überhaupt entdeckt werden kann. Kann solch ein Unterschied, falls vorhanden, nämlich nicht entdeckt werden, dann sieht es so aus, als wäre das neue Antiepileptikum dem schon zugelassenen Antiepileptikum „nicht unterlegen“, obwohl seine Unterlegenheit bei sauberer Studienplanung statistisch belegt worden wäre.

Zusammenfassung

Wegen zahlreicher Mängel in den klinischen Studien zur Erstbehandlung epileptischer Anfälle mit einem einzigen Medikament (Monotherapie) empfiehlt die ILAE auf ihrer Website in ihren aktuellen Behandlungsrichtlinien in erster Linie nur 6 Wirkstoffe gegen Epilepsie. Diese Empfehlung stützt sich allerdings ausschließlich auf die Wirksamkeitsnachweise. Die Verträglichkeit ist in den Behandlungsrichtlinien nicht berücksichtigt. Da es keine umfassenden, systematischen Daten zu den unerwünschten Wirkungen (Nebenwirkungen) gibt, sei es unmöglich, umfassende Richtlinien für die Empfehlung einer optimalen Erstbehandlung (als Monotherapie) zu entwickeln.

Wenn die Monotherapie nicht zur Anfallsfreiheit führt, wird heute standardmäßig ein zweites Antiepileptikum hinzugenommen (Kombinationstherapie). Wirksamkeitsstudien über die Kombinationstherapie zeigten jedoch ein ernüchterndes Ergebnis. Der Reineffekt des Zusatzmedikaments im Vergleich zu Placebo (Scheinmedikament ohne Wirkstoff) besteht darin, dass nur 6% der Menschen, bei denen die Monotherapie erfolglos war, unter Hinzunahme eines zweiten Antiepileptikums anfallsfrei werden (Bevenburg et al., 2010).

Dies allerdings mit dem erhöhten Risiko, das bei der Kombinationstherapie darin besteht, dass der Patient dabei die Nebenwirkungen von nunmehr zwei Medikamenten und deren etwaige Wechselwirkungen in Kauf nehmen muss.

Das zeigt, wie wichtig es ist, wirksame Antiepileptika für die Erstbehandlung epileptischer Anfälle mit einem einzigen Medikament (Monotherapie) zu haben und dazu gehört auch, dass den behandelnden Ärzten zu den einzelnen Wirkstoffen gegen Epilepsie gut geplante randomisierte Studien vorliegen, die eine Beurteilung ihrer Wirksamkeit auf wissenschaftlicher Basis ermöglichen.

Weitere Informationen zur Wirksamkeit der Medikamente gegen epileptische Anfälle können Sie auf unserer Seite „Zur Wirksamkeit von Antiepileptika“ nachlesen.